中國粉體網訊 口服給藥是最優(yōu)選、最簡易和最為廣泛接受的給藥方式。然而，藥物的溶解性差、溶出度低、吸收屏障、進入血液系統(tǒng)的代謝以及排泄等因素都會成為口服給藥的障礙，因此，許多具有潛在臨床價值的藥物無法進入市場或充分發(fā)揮其藥效。通過制劑技術，可以顯著改善此類藥物的溶解性質，同時提高生物利用度。
由于與結晶形式相比，無定型在水性介質中的超溶解度更高，因此制藥行業(yè)越來越關注開發(fā)水溶性差的藥物的無定形固體分散體 (ASD)。本文主要介紹的是開發(fā)難溶性藥物配方中固體分散體技術的應用以及制備固體分散體時需要考慮的一些實際問題，如：對藥物釋放機制的深入理解和載體的選擇等。
固體分散體制劑開發(fā)
基于ASD技術的制劑從理論到產品開發(fā)主要有三個關鍵階段，分別為技術選擇、配方篩選以及劑型開發(fā)。其中，配方篩選主要考察以下三個因素：（1）溶出特性（2）穩(wěn)定性（3）生產可行性。
溶出性能
在固體分散體內，藥物以分子、無定型或微晶等狀態(tài)分散在載體基質（通常是聚合物）中，載體基質為藥物提供水溶性和熱力學穩(wěn)定性，避免形成較低能態(tài)的結晶形式。對于固體分散體制劑，處方的初次篩選通常是測定結晶和無定型形式藥物在不同溶出介質中的溶解度，以獲取不同載體可實現(xiàn)的最大溶解度數(shù)據(jù)，并以此結果作為評價指標，進行載體的篩選與確認。在選擇了載體聚合物和藥物用于初次固體分散體制備后，可進行體外溶出試驗并進行評估，其應滿足制定的技術指標，如：目標溶出率、溶解度和與pH值的關系等。
穩(wěn)定性
穩(wěn)定性是推進可行配方以確保可接受的長期保質期（通常為兩年）并確定制造和包裝要求的關鍵因素。配方在加速條件下、指定時間內以各種包裝配置進行測試。在規(guī)定的時間點抽取樣品并分析它們的化學和物理狀態(tài)以確定配方的穩(wěn)定性。評估ASD制劑以確保ASD沒有產生藥物結晶或化學降解超過某個閾值。
生產可行性
目前，用于制造無定型固體分散體的最普遍的技術是噴霧干燥和熱熔擠出，Wyttenbach 和 Kuentz 研究報告中表明，在20種上市的固體分散體產品中，14種（70%）是通過這些工藝生產的。選擇這些制造工藝的主要原因是工藝可擴展性、靈活性。
固體分散體制劑開發(fā)中的挑戰(zhàn)
崩解
崩解是API從片劑中釋放的必要條件。固體分散體中的無定型容易發(fā)生晶型轉變，失去其高溶解度和溶出速率的優(yōu)勢外，用于穩(wěn)定無定型狀態(tài)的聚合物以及無定型還可能會形成膠凝聚合物網絡，從而阻礙藥物的溶解與釋放。如無定型利托那韋-聚乙二醇固體分散體的體外溶出實驗中發(fā)現(xiàn)，當利托那韋含量為20%或30%時，固體分散體在溶液中呈現(xiàn)凝膠化現(xiàn)象，溶出不完全。
通過研究膠凝聚合物形成的影響因素及對片劑崩解的影響，可以在不影響患者依從性、可加工性和穩(wěn)定性的情況下，制定替代的崩解策略以提高性能，優(yōu)化片劑的崩解并有效促進 API 釋放。
干法造粒
通過噴霧干燥獲取的藥物由于其粒度小、密度低通常表現(xiàn)出較差的流動性，這會導致壓片機中的模具填充性能和重量產生較大的變化。在造粒步驟中還存在結晶的風險，因此，固體分散體通常避免采用濕法制粒，優(yōu)選干法制粒，特別是碾壓式干法制粒。
功能性輔料
當溶出性能低于要求時，應考慮添加功能性輔料。固體分散體制劑的輔料包括表面活性劑、結晶/沉淀抑制劑和滲透促進劑等。表面活性劑的選擇將遵循與固體分散體篩選階段相似的方法。結晶/沉淀抑制劑可能包括來自固體分散體篩選階段的聚合物（由于ASD的低物理穩(wěn)定性而被排除在外的載體輔料）。下圖提供了一個使用結晶/沉淀抑制劑的例子，用于伊曲康唑-PVPVA ASD片劑，添加HPMC以抑制結晶延長了過飽和狀態(tài)，并改善了藥物在胃腸道中的潛在暴露。
結論
固體分散體中的無定型態(tài)是高能態(tài)，高能態(tài)必向低能態(tài)轉化，也就是結晶、析晶或轉晶。近年來制劑輔料技術可以抑制結晶過程，但在長期穩(wěn)定性中這一過程依舊存在，因此固體分散體的有效期相比普通片劑要短，同時也增大了產品流通過程成本。固體分散體技術目前正在穩(wěn)步發(fā)展，成為解決溶解度和生物利用度的主要方法。
參考文獻：
[1] Hallouard F, Mehenni L, Lahiani-Skiba M, Anouar Y, Skiba M. Solid Dispersions for Oral Administration: An Overview of the Methods for their Preparation. Curr Pharm Des. 2016;22(32):4942-4958. doi: 10.2174/1381612822666160726095916. PMID: 27464728.
[2] AMORPHOUS SOLID DISPERSIONS – Increasing Solubility From API to Tablets
[3] Considerations for the Development of Amorphous Solid Dispersions of Poorly Soluble Drugs
（中國粉體網編輯整理/青黎）
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