中國粉體網(wǎng)訊  在開發(fā)新藥時，充分研究藥物活性成分的理化性質(zhì)是至關(guān)重要的，包括可溶性、溶解速率、穩(wěn)定性、滲透性、壓片性和生物利用度等方面。大約 90%的藥物活性成分屬于 BSC II 及 IV 類。目前有多種可用于研究這類化合物固態(tài)性質(zhì)的分析工具，例如傳統(tǒng)的 X 射線衍射、熱分析法、固體核磁共振、傅里葉變換紅外光譜和拉曼光譜技術(shù)等。

本文概述了目前固態(tài)藥物研究中使用的最新技術(shù)，包括晶體結(jié)構(gòu)預測技術(shù)（Crystal Structure Prediction，CSP）、固體核磁共振技術(shù)（solid-state NMR，SSNMR）以及同步輻射 X 射線衍射（Synchrotron XRD，SXRD）技術(shù)。對這些技術(shù)的優(yōu)點進行了歸納總結(jié)。這些技術(shù)的聯(lián)用或單獨應用可以幫助研發(fā)人員更高效地解決實際問題，加速制劑開發(fā)進程。

/ 晶體結(jié)構(gòu)預測（CSP）技術(shù) /

CSP技術(shù)是一種主要尋找最具熱力學穩(wěn)定性的晶體結(jié)構(gòu)的方法，它能夠在沒有任何實驗信息的情況下確定固體中能量最有利的晶體排列。晶體結(jié)構(gòu)預測方法廣泛應用于預測許多有機小分子（如甲醇、丙醇、苯和對苯二甲酸）和藥學相關(guān)分子（如雌酮和茶堿）的晶體結(jié)構(gòu)。在相關(guān)研究中，通過系統(tǒng)搜索方法，獲得了實驗得到的無水茶堿的兩種實驗晶體結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)在晶格能量、各向同性原子-原子近似計算和 X 射線衍射圖與實驗數(shù)據(jù)擬合方面無法區(qū)分。然而，通過使用分布式多極分子間電位對晶格能量超表面進行更復雜的分析，可以區(qū)分這兩種結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，并最終預測出與實驗得到的無水茶堿多晶型類似的最穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。

此外，結(jié)合 X 射線衍射（XRD）和計算機模擬技術(shù)，研究人員可以選擇最穩(wěn)定的藥物晶型，并預測其在不同條件下的穩(wěn)定性和物化性質(zhì)。XRD 是一種常用的表征晶體結(jié)構(gòu)的技術(shù)，通過測量 X 射線在晶體中的衍射情況來確定晶體結(jié)構(gòu)的空間排列�，F(xiàn)在，XRD 技術(shù)已經(jīng)能夠?qū)崿F(xiàn)高精度的晶體結(jié)構(gòu)表征，并且可以與計算機模擬技術(shù)結(jié)合使用，以預測藥物晶型的穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)特征。通過這種方法，研究人員能夠更好地理解藥物晶型的性質(zhì)，為藥物研發(fā)和制劑開發(fā)提供重要的指導和幫助。

/ 固體核磁共振（SSNMR）技術(shù) /

SSNMR技術(shù)是一種非破壞性和無侵入性的分析技術(shù)，在藥物領(lǐng)域得到廣泛應用，它可以用于表征藥物晶型的分子結(jié)構(gòu)、動力學和穩(wěn)定性。相比傳統(tǒng)的液態(tài) NMR 技術(shù)，SSNMR 技術(shù)在分析固體中分子間相互作用力和動態(tài)行為方面具有特殊優(yōu)勢。通過 SSNMR 技術(shù)，研究人員可以確定藥物晶型中分子的相互作用方式和動態(tài)變化，從而更好地了解晶型的穩(wěn)定性和物理特性，SSNMR 技術(shù)提供了許多關(guān)于固態(tài)藥物的信息，如短程無序的狀態(tài)、氫鍵性質(zhì)、鹽或共晶特征、水或溶劑分子的存在、晶胞中獨立分子的數(shù)量以及晶體不對稱單元中分子的數(shù)量等。

與其它分析方法相比，核磁共振在氫氮測量方面具有以下優(yōu)點：

固體核磁共振技術(shù)對樣品形態(tài)（如微晶和無定形）的限制較少，可以獲得高分辨率的光譜。

固體核磁共振技術(shù)能夠精確定位氫原子的位置，而傳統(tǒng)的 X 射線衍射或電子衍射往往難以實現(xiàn)這一點。

氫氮之間的距離對于深入了解化合物的結(jié)構(gòu)和動力學非常重要，這種距離可以通過固體核磁共振測定 H-N 偶極耦合來獲得，該偶極耦合與 H-N 距離的立方成反比。通過測量距離，可以清晰地區(qū)分共晶和鹽型藥物。固體 NMR 技術(shù)在研究藥物晶型、藥物結(jié)構(gòu)與性質(zhì)之間的關(guān)系方面提供了有價值的信息。

/ 同步輻射 X 射線衍射（SXRD）技術(shù) /

SXRD 技術(shù)是一種高級別的 X 射線衍射技術(shù)，可提供高強度和高分辨率的 X 射線，用于研究晶體結(jié)構(gòu)和晶型轉(zhuǎn)變過程。該技術(shù)可以在不同溫度和濕度條件下進行實驗，并可跟蹤晶型的演化過程。SXRD 技術(shù)還可通過處理 X 射線衍射光譜圖像提取出微小結(jié)構(gòu)的信息，以確定藥物晶型的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。

自 20 世紀 90 年代初以來，同步輻射在制藥應用中已逐漸得到探索。其許多優(yōu)勢包括：

需要非常小的樣本量。

具有高靈敏度，可以分析微量成分。

具有非常高的時間和角度(2θ )分辨率，適用于原位、非環(huán)境和時間解析分析的首選。

提供高質(zhì)量的數(shù)據(jù)，在無法獲得適當單晶的情況下，可作為單晶衍射的有價值替代方法。

具備表征大單位細胞（如蛋白質(zhì)和生物分子）材料的能力。

通過在探測器中以透射模式采集整個衍射圖案，能夠最小化由擇優(yōu)取向引起的誤差。

SXRD 技術(shù)在原料藥和藥物中的應用包括原料藥的表征和定量，為藥品研究、開發(fā)、生產(chǎn)和生命周期管理提供有力工具。目前已經(jīng)探索了該技術(shù)用于相純度/微量雜質(zhì)的鑒定，以及原料藥/輔料的表征、制劑開發(fā)和輔料篩選，原料藥的制造工藝（如結(jié)晶）和劑型的優(yōu)化以及穩(wěn)定性研究。SXRD技術(shù)在藥物領(lǐng)域具有廣闊的應用前景。

/ 結(jié)論 /

藥物固態(tài)技術(shù)的不斷發(fā)展使得研究人員能夠顯著減少檢測和實驗所需的時間，并提高所獲得結(jié)果的準確性，除了傳統(tǒng)的研究內(nèi)容之外，這些技術(shù)還擴大了解決問題的范圍。然而，每種技術(shù)都有其適合的研究內(nèi)容，研究人員應根據(jù)實際情況選擇合適的技術(shù)來全面評估項目需求。在必要的情況下，可以選擇多種技術(shù)聯(lián)用，以減少研究中的風險和不確定性，從而確保藥物的成功研發(fā)。因此，研究人員應密切關(guān)注藥物固態(tài)技術(shù)的發(fā)展，并靈活運用各種技術(shù)以滿足研究的要求。

參考文獻：

[1] Datta Sharmistha,Grant David J W. Crystal structures of drugs: advances in determination, prediction and engineering.[J]. Nature reviews. Drug discovery,2004,3(1).

[2] 劉雅琴,余明新,何玲.核磁共振技術(shù)在藥物檢測中的應用進展[J].天然產(chǎn)物研究與開發(fā),2022,34(11):1971-1977.DOI:10.16333/j.1001-6880.2022.11.018.

（中國粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）

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