中國粉體網訊 3D打印技術（three-dimensional printing，3DP）是基于計算機構建的數(shù)字模型，通過“分層打印，逐層疊加”的方式生產制造三維實體。憑借數(shù)字化和個性化的制造方式，近年來3D打印技術在制藥領域的應用備受行業(yè)關注。
作為一種前沿技術，3D打印將為醫(yī)藥行業(yè)帶來全新的藥物開發(fā)范式和生產模式。那么，3D打印技術的發(fā)展歷程如何？目前有哪些藥企入局？又面臨著什么樣的問題和挑戰(zhàn)？
3D打印技術的發(fā)展史
3D打印的理念最早起源于19世紀末美國的照相雕塑和地貌成形技術。不過直到上世紀80年代末才有了雛形。1986年，美國人Charles Hull應用立體光固化成型技術（SLA）發(fā)明了第一臺3D打印機。1996年，MIT（麻省理工）的Michael J. Cima教授首次報道了粉末粘結3D打印技術可應用于制藥領域。同年，全球第一家藥物3D打印公司Therics在美國成立，藥物3D打印行業(yè)由此起步。
與傳統(tǒng)制造技術相比，3D打印能夠減少復雜的工藝流程，以較高的生產效率制造出具有特殊外型或復雜內部結構的物體。
在經過了漫長的技術驗證期后，2015年7月，F(xiàn)DA批準了第一款3D打印藥物Spritam（左乙拉西坦），用于癲癇病的治療，該藥物由美國Aprecia公司開發(fā)，使用藥物粉末粘結技術獲得。它的批準標志著3D打印制藥技術獲得監(jiān)管部門認可，激起了又一輪行業(yè)研發(fā)熱潮。
在技術分類上，按照美國材料與試驗協(xié)會（ASTM）F42增材制造技術委員會的分類標準，3D打印技術可分為7類：材料擠出成型技術、粘合劑噴射成型技術、粉末床熔融成型技術、光聚合固化技術、材料噴射成型技術、直接能量沉積技術和薄膜層積技術。其中，材料擠出成型技術、粘合劑噴射成型技術、粉末床熔融成型技術和光聚合固化技術這4大類3D打印技術，被應用于制藥領域。
國內外重點布局企業(yè)
目前，國內外已有數(shù)十家企業(yè)參與3D打印制藥技術的探索和開發(fā)，并形成了各自不同的技術路線。
NO.1Aprecia
Aprecia成立于2003年，其目標是把先進的3D打印藥物技術應用到藥物產品開發(fā)中，并實現(xiàn)商業(yè)化生產。2007年，Aprecia根據(jù)MIT的粉末粘結3D打印技術開發(fā)出了ZipDose制藥技術的雛形。ZipDose技術不僅解決了患者吞咽困難的問題，還解決了普通口服固體制劑載藥量低的技術壁壘，還具有良好的掩味作用，對掩味困難的原料藥同樣有效。而且該技術平臺具有廣泛的適用性，適用于大分子和小分子藥物。同時，Aprecia開發(fā)出了規(guī)�；瘽M足GMP要求的藥物生產系統(tǒng)。
2015年，Aprecia的抗癲癇藥物Spritam獲FDA批準上市，其應用3D打印技術，具有內部多孔的結構，可實現(xiàn)迅速崩解，解決吞咽困難的臨床需求。不過由于活性藥物成分左乙拉西坦的商業(yè)競品較多，Spritam上市后業(yè)績平平。
除了生產自己的藥品之外，Aprecia還許可其他公司來使用技術平臺，擴大業(yè)務范圍。
NO.2三迭紀
南京三迭紀醫(yī)藥科技有限公司（簡稱“三迭紀”，英文名Triastek）成立于2015年7月，其目標是建設全新的藥物3D打印技術平臺。三迭紀首創(chuàng)的熱熔擠出沉積（MED）技術，是一條不同于其他公司的藥物3D打印技術路線。該技術在藥片生產時，可直接將粉末狀的原輔料混勻熔融成可流動的半固體，再以高精度擠出，打印成型，適用于具有復雜內部三維結構藥物制劑的生產制造。
三迭紀基于劑型源于設計的理念，對藥物制劑內部采用獨特的三維結構設計，可精確實現(xiàn)藥物釋放時間、部位、速率及釋放方式的程序化控制，為需要高難度制劑技術的新分子藥物產品開發(fā)提供了解決方案。
另外，三迭紀的MED技術還可實現(xiàn)原料藥和輔料粉末的混合、熔融和輸送，為連續(xù)化進料和打印提供底層技術支持，可實現(xiàn)高效、高通量的規(guī)�；a�；贛ED技術平臺，三迭紀開發(fā)了涉及結腸靶向、增溶、胃滯留和口服多肽等熱門領域的藥物遞送技術，顛覆了傳統(tǒng)固體制劑的開發(fā)和生產方式以及藥物傳遞方式，年產能達到5000萬片。
目前，三迭紀通過505(b)(2)途徑，已有兩款藥物獲得FDA的IND批準。產品之一T19于2021年1月獲FDA臨床研究許可，該產品根據(jù)時辰治療學原理，針對類風濕性關節(jié)炎癥狀的晝夜節(jié)律進行設計。患者睡前服用T19，血液中的藥物濃度在疾病癥狀最嚴重的早晨到達峰值，并維持日間血藥濃度，從而取得最佳的藥物治療效果。
另一款產品T20于2022年3月獲得FDA臨床研究許可，其原研產品是全球最暢銷的一款抗凝血藥物，化合物在美國、歐洲、日本等主要市場國家和地區(qū)仍在專利保護期，其年銷售峰值預估高達220億美元。不過原研產品為速釋片，需要一天服用兩次。T20產品被分為多個腔室，可根據(jù)活性成分在胃、腸不同段的吸收率分配各腔室劑量和釋放時間，實現(xiàn)一次給藥即能達到原來兩次給藥相似效果的目的，可以一天一次給藥，提高了患者的依從性。
另外，三迭紀的第三款3D打印藥物T21已于今年7月份完成全球首次人體試驗，其原研藥物是口服Janus激酶（JAK）抑制劑托法替布。T21于2022年11月獲FDA臨床研究許可，在今年第一季度啟動了首次人體試驗，研究結果證實T21被精準遞送至目標部位結腸，達到試驗預期。T21是一款中重度潰瘍性結腸炎（UC）治療藥物，設計目標是將藥物直接遞送至結腸病灶部位發(fā)揮作用，從而大幅降低用藥劑量及全身暴露引起的副作用。
目前，三迭紀已就3D打印藥物專有設備及3D打印數(shù)字化藥物開發(fā)方法提交了156項專利申請，成為全球3D打印藥物領域專利布局最完整的機構。
NO.3FabRx
FabRx由倫敦大學的研究人員在2014年創(chuàng)建。針對個性化給藥，F(xiàn)abRx開發(fā)了3D打印機M3DIMAKER和軟件M3DISEEN，并于2019年在西班牙一家醫(yī)院進行了兒童臨床試驗，為患有罕見的代謝紊亂——楓糖尿�。∕SUD）的兒童制備了個性化藥物劑型。臨床試驗結果顯示，其產品能更好地控制患者體內亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸的血液水平，且味道和顏色患者接受度高。
FabRx還開發(fā)了直接粉末擠出技術，可快速靈活地制備多種藥物劑型，更好地應用于個性化制藥場景。
NO.4Merck KGaA（德國默克）
Merck KGaA（德國默克）于2020年2月宣布，計劃使用粉末床熔融3D打印技術開發(fā)和生產藥物用于臨床試驗，并與全球最大的3D打印設備制造商德國EOS旗下的AMCM簽訂了合作協(xié)議，開發(fā)規(guī)�；幱�3D打印設備用于商業(yè)化生產。2022年，Merck
KGaA與三迭紀共同在美國醫(yī)藥媒體Pharma's Almanac上發(fā)表了一篇文章，文章首次披露了雙方合作契機和合作研究成果，通過MED技術和Merck輔料相結合，成功實現(xiàn)了難溶藥物的增溶，并為提高體內生物利用度這一難題提供了技術解決方案。
NO.5TNO
荷蘭應用科學研究組織TNO于1932年成立，其在多材料復合打印和高速打印方向上有著深厚的技術積累。近年來TNO開始進軍3D打印食品和藥物領域，在藥物上的研究方向主要集中于個性化制藥，以及利用3D打印加速藥物產品早期開發(fā)上。
NO.6阿斯利康
2019年，阿斯利康宣布和全球工業(yè)噴墨技術領先者英國賽爾公司（Xaar）以及3D打印設備公司Added Scientific進行合作，探索通過噴墨3D打印技術進行臨床個性化用藥的工業(yè)化生產的可行性。
各項利好政策落地 3D藥物打印仍面臨挑戰(zhàn)
與傳統(tǒng)藥物制備工藝相比，3D打印技術具有極高的可控性和靈活性，非常適合個性化制劑及創(chuàng)新型制劑的制造，從而更好地解決復雜給藥方案和特定患者人群的給藥問題。因此，藥物3D打印技術越來越受到重視，政策也一直在助力行業(yè)的發(fā)展。
2017年，F(xiàn)DA發(fā)布促進新興技術用于制藥的行業(yè)指南，其中3D打印和連續(xù)化生產是重要的戰(zhàn)略方向；還將3D打印藥物定義為制藥的新興技術，對于3D打印藥物的審評也保持著開放與歡迎的積極態(tài)度；中國CDE對于3D打印在制藥行業(yè)的應用表示認可與關注。2019年，CDE專家曾發(fā)文展望3D打印技術的應用前景及挑戰(zhàn)，并有意愿積極推進3D打印在制藥行業(yè)的應用。2021年，CDE發(fā)布關于公開征求ICH指導原則《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》意見的通知，藥物3D打印連續(xù)化生產技術與此法規(guī)息息相關。
不過，藥物3D打印技術的開發(fā)和產業(yè)化仍面臨較大挑戰(zhàn)。在技術開發(fā)方面，需對制藥工藝和藥物劑型設計進行輔料研究，對藥物三維結構新劑型的釋放機制進行體內外研究和驗證。需要弄清3D打印設計中，影響藥物釋放速率和機制的關鍵因素是什么；如何評估3D打印藥品的性能，是否可以使用傳統(tǒng)的體外測試方法來評價3D打印藥品；如何界定每種3D打印技術的關鍵工藝參數(shù)等。在技術應用方面，對于藥物3D打印公司，需走通國家的法規(guī)路徑，以保障產品未來實現(xiàn)商業(yè)化。
目前，數(shù)字化、智能化轉型是生物醫(yī)藥產業(yè)高質量發(fā)展的必經之路。作為產業(yè)的重要一環(huán)，制藥產業(yè)的智能化發(fā)展不可或缺，3D打印藥物技術被行業(yè)譽為新的“奇點”，是制藥技術的底層革命，它為制藥產業(yè)的智能化發(fā)展提供了一種關鍵的解題思路�？偟膩碚f，全球3D打印藥物行業(yè)尚處于萌芽期，3D打印藥物的前景明朗，但其產業(yè)化進程依舊道阻且長。身處其中的行業(yè)參與者們如何享受到這波技術浪潮帶來的時代紅利，筆者認為如何實現(xiàn)技術商業(yè)化是回答這個問題的核心。
參考資料：
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2.Ameeduzzafar, Alruwaili NK, Rizwanullah M, Abbas Bukhari SN, Amir M, Ahmed MM, Fazil M. 3D Printing Technology in Design of Pharmaceutical Products. Curr Pharm Des. 2018;24(42):5009-5018.
3.王雪,張燦,平其能.3D打印技術在藥物高端制劑中的研究進展[J].中國藥科大學學報,2016,47(02):140-147.
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5.http://www.3ders.org/articles/20171003-ing-says-3d-printing-could-account-for-half-of-manufactured-goods-by-2060-wiping-out-25-percent-of-global-trade.html.
（中國粉體網編輯整理/青黎）
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